Inicialmente o diretor de Missão Impossível 3 seria David Fincher, que deixou o projeto para dirigir Os Reis de Dogtown (2005). Posteriormente Fincher também desistiu de dirigir este filme.
Após a saída de Fincher, Tom Cruise convidou Joe Carnahan para dirigir o filme. O convite ocorreu devido ao trabalho de Carnahan em Narc (2002), também produzido por Cruise. Carnahan aceitou o convite, mas abandonou o projeto apenas um mês antes do início de suas filmagens, em agosto de 2004. O motivo alegado foi que havia diferenças criativas com os produtores.
Com a saída de Carnahan a produção do longa foi adiada em um ano, para encontrar um novo diretor e planejar o filme. Com isso, Cruise adiantou outro projeto que tinha, a refilmagem de Guerra dos Mundos, que inicialmente pretendia rodar apenas em 2006.
O nome de J.J. Abrams para dirigir Missão Impossível 3 foi sugerido por Cruise após assistir em DVD alguns episódios por ele dirigidos para a série "Alias", uma de suas criações para a TV americana.
A atriz Carrie-Anne Moss recebeu uma proposta para atuar em Missão Impossível 3, sendo indicada pelo próprio Tom Cruise após conferir seu trabalho em Suspeito Zero (2004), filme que também produziu. Porém quando Joe Carnahan deixou o projeto e J.J. Abrams assumiu em seu lugar a personagem que seria de Moss foi retirada do roteiro.
A atriz Thandie Newton recebeu uma proposta para reprisar sua personagem do 2º filme, Nyah Nordoff Hall, mas a recusou por querer dedicar mais tempo à família.
Inicialmente seria Kenneth Branagh o vilão do filme, mas devido aos adiamentos das filmagens ele preferiu deixar o projeto para atuar em As You Like It (2006).
Scarlett Johansson chegou a acertar sua presença em Missão Impossível 3, mas os atrasos nas filmagens a fizeram deixar o projeto. Em seu lugar foi contratada Keri Russell.
Kelly Brook e Ricky Gervais estiveram cotados para integrar o elenco.
Precedido por Missão Impossível (1996) e Missão Impossível 2 (2000). Seguido por Missão Impossível - Protocolo Fantasma (2011).