Jonathan Demme, diretor de O Silêncio dos Inocentes, preferiu se afastar desta continuação por considerar a história muito violenta.
Jodie Foster, que interpretou Clarice Sterling no primeiro filme, decidiu não participar desta sequência por não concordar com os rumos tomados por sua personagem.
Julianne Moore superou muitas candidatas ao papel de Clarice Starling, entre elas Gillian Anderson, Cate Blanchett, Hilary Swank, Julia Louis-Dreyfus, Heather Locklear, Angelina Jolie, Jennifer Jason Leigh, Drew Barrymore, Winona Ryder, Sarah Jessica Parker, Brooke Shields, Kristin Davis, Bridget Fonda, Calista Flockhart, Helen Hunt, Sandra Bullock, Christina Applegate, Jennifer Connelly, Meg Ryan, Shannen Doherty, Jennifer Aniston, Helen Hunticole Eggert e Clarice Starling.
Os direitos de filmagem de "Hannibal", livro lançado em 1999 pelo escritor Thomas Harris, foram vendidos a Dino de Laurentiis por US$ 10 milhões, o mais alto valor já pago até então por um produtor para adaptar um livro para o cinema.
O final do filme foi diferente do final do livro que, de acordo com o diretor Ridley Scott, era infilmável. O escritor Thomas Harris concordou com a mudança.
O filme teve um orçamento de US$ 80 milhões e só nas duas primeiras semanas nos cinemas obteve mais de US$ 100 milhões, apenas nos Estados Unidos. A receita total do filme foi de US$ 351 milhões.
Este o 3º de 5 filmes em que aparece o personagem Hannibal Lecter. Os demais foram Dragão Vermelho (1986), O Silêncio dos Inocentes (1991), Dragão Vermelho (2002) e Hannibal - A Origem do Mal (2007).