Sam Raimi ficou muito feliz em ver o Doutor Octopus no primeiro trailer do filme, elogiando a aparência do personagem e a animação dos tentáculos, ao mesmo tempo que expressou empolgação em ver o filme completo.
O irmão mais novo de Tom Holland, Harry, tem uma participação especial como traficante de drogas no filme, assim como fez em Cherry.
Tom Holland mencionou que vários atores se escondiam em capas durante a produção para evitar estragar suas aparições no filme. Um deles foi Willem Dafoe e Holland acidentalmente esbarrando nele enquanto camuflado foi como os dois se conheceram no set.
Em 17 de abril de 2021, Alfred Molina, que interpretou Otto Octavius em Homem-Aranha 2 de 2004, confirmou que está voltando para este filme para interpretar o vilão novamente após 17 anos. Ele também explicou como exatamente seu personagem está vivo neste filme. Em Homem-Aranha 2, ele morreu por afogamento após interromper a reação de fusão, mas de acordo com Molina, seu personagem irá de alguma forma se mover para o multiverso antes de sua morte em Homem-Aranha 2, o que significa que ele ainda está vivo.
Tom Holland começou a filmar o filme apenas dois dias após terminar seu filme Uncharted (2022), porém este filme será lançado antes do remake do jogo.