Essa não é a primeira vez que ambos trabalham juntos no cinema, Killers Of The Flower Moon é o sexto filme deles juntos. Leonardo Di Caprio e Martin Scorsese já se encontraram no set em 2002, no filme Gangs of New York, obra que venceu o Globo de Ouro na categoria de melhor filme. A parceria também aconteceu em longas como The Departed (2006), The Aviator (2004), Shutter Island (2010) e em O Lobo de All Street (2013).
A obra literária de David Grann aborda sobre o surgimento da Bureau of Investigation, conhecida atualmente como o FBI. Mas para a adaptação, o diretor Scorsese deciciu mudar um pouco a abordagem e revelou durante entrevista ao TIME após perceber que estava fazendo um filme sobre "todos os homens brancos", o que significou que a abordagem estava sendo de fora para dentro, algo que o deixou preocupado e resultou em um foco maior no romance entre os personagens de Leonardo DiCaprio e Lily Gladstone.
Esta não é a primeira produção sobre os assassinatos dos Osages. Em 1926 o filme Tragedies of the Osage Hills dirigido por James Young Deer retratou sobre o assunto, além de A História do FBI (1959), obra de Mervyn LeRoy.
Martin Scorsese revelou que sabia que precisava fazer um filme assim que leu o livro de David Grann pela primeira vez. Ele passou horas com o Chief Standing Bear, um líder nativo, tentando convencer o povo Osage a ajudar com a produção.