Deadpool 2 foi confirmado antes mesmo de o primeiro Deadpool estrear no cinema, devido à boa repercussão em sessões-teste com o público e às boas notas dos críticos.
A produção do longa parou por dois dias por causa da morte de Joi Harris, uma dublê que sofreu um acidente de motocicleta no dia 16 de agosto de 2017.
Diferenças criativas com Ryan Reynolds fizaram com que Tim Miller não voltasse como diretor para a sequência de 2016. Miller chegou a dizer que "não queria fazer um filme estilizado que custasse 3 vezes o orçamento".
Brad Pitt se interessou pelo papel de Cable, chegando até a conversar sobre ele com o diretor David Leitch, mas não conseguiu se comprometer por causa de conflitos de agenda.
Em uma cena do trailer, Deadpool (Ryan Reynolds) chama Cable (Josh Brolin) de "One Eyed Willy", personagem de Os Goonies (1985), filme estrelado por Josh Brolin.
Antes da confirmação de Zazie Beetz, Mary Elizabeth Winstead, Kerry Washington, Ruby Rose, Kelly Rohrbach, Sofia Boutella, Sylvia Hoeks, Lizzy Caplan, Sienna Miller, Mackenzie Davis, Eve Hewson, Janelle Monáe e Stephanie Sigman fizeram teste para o papel de Dominó.
Para o papel de Cable, foram considerados os atores Mel Gibson, Bruce Willis, Sylvester Stallone, Stephen Lang, Pierce Brosnan, Dolph Lundgren, Kurt Russell, Alec Baldwin, Arnold Schwarzenegger, David Harbour e Ron Perlman. Mas o escolhido para ser o vilão foi Josh Brolin.
Michael Shannon se interessou pelo papel de Cable, mas desistiu devido a conflitos de agenda.
Depois da saída de Tim Miller da direção, Drew Goddard, Magnus Martens e Rupert Sanders foram considerados pelo estúdio para desempenhar a função, que acabou ficando com David Leitch.
Nos quadrinhos, a personagem Dominó é descrita como uma mulher de pele artificialmente branca com um círculo preto em volta do olho esquerdo. Como no filme ela é interpretada por Zazie Beetz, atriz afro-americana, a marca em torno do olho passou a ser branca.