E... Que Deus Nos Ajude!!! conta a história de Carl Vanderveer (Greg Kinnear), um homem que encontrou na religião uma forma de mudar sua vida, antes dedicada às drogas e ao rock. Sua esposa, Gwen (Jennifer Connelly), é frequentadora assídua da Igreja do Terceiro Milênio, liderada pelo carismático pastor Dan Day (Pierce Brosnan). Tudo vai bem até que Carl testemunha um acidente fatal envolvendo Dan e o Dr. Paul Blaylock (Ed Harris), um grande nome do ateísmo.
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