O argumento de Predadores foi concebido por Robert Rodriguez em 1994 quando filmava A Balada do Pistoleiro. Na época, ele apresentou a ideia para a 20th Century Fox, mas eles acharam o orçamento muito alto. Cerca de 15 anos depois o estúdio mudou de ideia e pediu que preparasse um novo roteiro.
A ideia original previa a participação dos personagens originais Dutch (Arnold Schwarzenegger) e Michael Harrigan (Danny Glover), mas acabou sendo suprimida no roteiro final.
Este é o primeiro filme da franquia que não conta com o produtor John Davis.
Robert Rodriguez foi originalmente escalado para ser o diretor, mas acabou ficando no projeto como produtor.
O filme foi produzido através da Troublemaker Studios, de Rodriguez, para que ele tivesse controle criativo sobre o projeto.
Os diretores Neil Marshall, Michael J. Bassett, Bill Duke, Marcus Nispel, Peter Berg e Darren Lynn Bousman chegaram a ter seus nomes atrelados à produção, mas a direção acabou ficando com Nimrod Antal porque Robert Rodriguez aprecia os filmes Kontroll (2003) e Temos Vagas (2007) do cineasta.
A escolha de Adrien Brody foi feita pelo diretor Nimrod Antal porque, segundo ele, apesar do preconceito inicial, a ideia era optar por alguém com o biotipo diferente dos personagens anteriores e também porque ele acha que soldados têm que ser durões e não necessariamente caras enormes como Arnold Schwarzenegger.
A presença da brasileira Alice Braga dá continuidade à tradição da franquia de ter uma atriz latina no elenco, como aconteceu em Predador, com Elpidia Carrillo, e também em O Predador 2, com Maria Conchita Alonso.
O papel de Royce, que ficou com o ator Adrien Brody, chegou a ser cogitado para Milo Ventimiglia, Freddy Rodriguez e Josh Brolin.
O ator Jeff Fahey chegou a ser considerado para o papel de Noland, personagem que acabou ficando com Laurence Fishburne.
O filme foi rodado em 53 dias.
A altura média dos atores que fazem os predadores neste filme é menor do que nos anteriores, que superavam os dois metros.
O nome Cuchillo, do personagem de Danny Trejo, significa "faca" em espanhol.
Predadores marca o retorno do clássico personagem após mais de 20 anos afastado dos cinemas.
Este é o quinto filme com a criatura cultuada pelos fãs. Os outros foram Predador (1987), Predador 2 (1990), Alien vs. Predador (2004) e Alien vs. Predador 2 (2007).
Apesar de ter sido, durante um tempo, considerado como uma refilmagem do original, Predadores é uma sequência dos originais e ignora totalmente as produções envolvendo o personagem Alien.