Johnny Depp topou participar desta sequência antes mesmo de existir roteiro ou sequer um argumento.
Depois da demissão do executivo Dick Cook da Disney, o astro Johnny Depp disse ao jornal LA Times que chegou a perder o entusiasmo pelo projeto porque confiava em Cook, que acreditou em sua interpretação desde o começo, diferente de outros no estúdio.
A história do filme é levemente inspirada no romance "On Stranger Tides", de 1988, escrito por Tim Powers. E apesar do personagem também se chamar Jack, é bem diferente de Sparrow.
O título original Piratas do Caribe: On Stranger Tides foi revelado por Johnny Depp, como Jack Sparrow, na exposição da Disney em setembro de 2009.
Os atores Russell Brand e Zac Efron chegaram a ser cogitados para o filme.
O ator Mackenzie Crook, que fez o engraçado pirata Rigetti nos outros três filmes, recusou o convite para atuar no filme. Seu objetivo era ter mais tempo para a família.
O ator Martin Klebba, que fez o personagem Marty, também preferiu não participar do filme depois que soube que Gore Verbinski não iria pilotá-lo.
Penélope Cruz estava grávida durante as filmagens.
Precedido por Piratas do Caribe - A Maldição do Pérola Negra (2003), Piratas do Caribe - O Baú da Morte (2006) e Piratas do Caribe - No Fim do Mundo (2007).
Este é o único filme da série Piratas do Caribe que não foi dirigido por Gore Verbinski.
Oren Aviv, executivo da Disney, afirmou adorar a ideia de Piratas do Caribe - Navegando em Águas Misteriosas ser o começo de uma nova trilogia.
Em maio de 2010, a Disney anunciou que o filme usaria a tecnologia 3-D, mas o processo usado seria o de conversão para manter o orçamento mais baixo.
Durante as filmagens em Londres, Depp recebeu uma carta de uma estudante de nove anos de idade convocando-o para um "motim" na escola contra os professores. O astro apareceu sem avisar e vestido a caráter.
Há uma cena extra após os créditos finais.