Michael Bay demonstrou interesse em dirigir o longa-metragem, antes da confirmação do retorno de Barry Sonnenfeld à função.
É o primeiro filme estrelado por Will Smith depois de três anos e meio afastado das telas dos cinemas. Seu último trabalho lançado foi Sete Vidas (2008).
Inicialmente seria Gemma Arterton a intérprete da jovem agente O, mas devido a conflitos de agenda ela teve que desistir do papel. Em seu lugar foi contratada Alice Eve.
Alec Baldwin tinha acertado presença no filme, mas teve que deixá-lo devido ao adiamento na segunda fase das filmagens.
Sacha Baron Cohen esteve cotado para interpretar o personagem Boris.
A comediante Betty White e o ator Sharlto Copley estiveram cotados para o filme.
As filmagens aconteceram em duas partes. De 16 de novembro até a semana do Natal de 2010 foram rodadas cenas em Nova York, relacionadas ao período no presente da história do filme. Em 28 de março de 2011 as filmagens foram retomadas, com as cenas no passado sendo rodadas.
Inicialmente a paralisação entre os dois períodos de filmagens seria de apenas dois meses, mas devido a problemas de roteiro o reinício das gravações foi adiado em um mês.
Ainda durante as filmagens três roteiristas passaram pelo longa-metragem. O primeiro foi Etan Cohen, substituído por Jeff Nathanson e, posteriormente, por David Koepp.
O roteirista Koepp chegou a estar envolvido com Homens de Preto 2, mas deixou o filme para trabalhar em Homem-Aranha (2002).
Lançado também em 3D.
Precedido por Homens de Preto (1997) e Homens de Preto 2 (2002).