Johnny Depp e Marion Cotillard conseguiram participar do filme por causa da greve de roteiristas ocorrida em 2007, que fez com que seus próximos filmes fossem adiados.
Leonardo DiCaprio esteve cotado para estrelar Inimigos Públicos no início de sua produção, em 2004.
Channing Tatum, Billy Crudup, David Wenham e Christian Stolte são os únicos que interpretam personagens condizentes com sua idade real. Todos os demais atores interpretam personagens mais novos do que suas verdadeiras idades.
Terceiro filme em que Johnny Depp e James Russo atuam juntos. Os anteriores foram Donnie Brasco (1997) e O Último Portal (1999).