Agnes Milowka, uma experiente mergulhadora que trabalhou como dublê em Santuário, morreu afogada, após faltar ar em um de seus cilindros de mergulho. O fato aconteceu menos de um mês depois da estreia do filme.
O filme é baseado numa história real vivenciada pelo roteirista Andrew Wight, que ficou preso junto com outras 14 pessoas durante um mergulho em cavernas. Eles ficaram presos por dois dias, até encontrarem uma nova saída.
O premiado cineasta James Cameron (Avatar) é um dos produtores de Santuário.
James Cameron incentivou a utilização do 3D, mas nem o diretor Alister Grierson, nem o diretor de fotografia Jules O'Loughlin tinham experiência no formato.
O filme utilizou um tanque contendo sete milhões de litros de água para as cenas subaquáticas.
Depois de ter treinado em um centro de mergulho para se preparar para o papel, Richard Roxburgh alegou que a coisa mais difícil de dominar foi o rebreather, aparelho que possibilita que o mergulhador inspire novamente o gás expirado. O ator descreveu o equipamento como "fantástico na teoria, mas uma tortura na vida real".
Teve a maioria das cenas rodadas em Queensland, na Austrália, e algumas poucas em San Luis Potosí, no México.
O ator Richard Roxburgh afirmou que o set era seguro, mas que mesmo assim temeu por sua vida em diversos momentos durante as filmagens.
Já Ioan Gruffudd não se assustou tanto. Ele disse que os melhores momentos foram quando saltava de um penhasco como um base jumping.